颜师古是名儒颜之推的孙子、颜思鲁的儿子。少传家业，遵循祖训，博览群书，学问通博，擅长于文字训诂、声韵、校勘之学；他还是研究《汉书》的专家，对两汉以来的经学史也十分熟悉。隋文帝仁寿年间，由尚书左丞李纲举荐，任安养（今湖北襄樊）县尉。尚书左仆射杨素见其年少，问他：“安养剧县，子何以治之？”颜师古回答：“割鸡焉用牛刀。”杨素惊其夸口。其后果然以政绩突出闻名。后因坐事免职居长安，十年未能调任新职，迫于生计，以授徒为生。
大业十三年（617年），太原留守李渊起兵入关，颜师古从父至同州朝邑长春宫谒见，被授予朝散大夫之职。
武德元年（618年），李渊称帝建立唐王朝，拜颜师古为敦煌公府文学，转起居舍人，再迁中书舍人，掌机密，专典皇帝诏敕。由于他办事机敏，谙熟国家政事，又正逢军国事务繁多之时，诏令一概出自他手，所写册奏无人能及。
武德九年（626年），秦王李世民（唐太宗）即皇帝位，颜师古被擢为中书侍郎，封琅邪县男。后因母亲去世而离职服丧。期满后，复任中书侍郎。后坐事被免职。 [7] 太宗“以经籍去圣久远，文字讹谬”，诏令颜师古于秘书省考定“五经”，颜师古多所厘正。书成，太宗诏诸儒重加详议，诸儒各守门户，同声非难师古，师古则依据晋、宋以来古今传本，对诘问一一答复，解答中援引证据简赅透彻，才情溢于言表，令诸儒无不折服。之后兼任通直郎、散骑常侍，向天下颁发他所考定的“五经”，“令学者习焉”。
贞观七年（633年），颜师古被任命为秘书少监，专管校定古书的工作，每遇疑惑不解的奇文难字，他都能一一辨析，并说明其本源。当时秘书监引入很多后进之士任校雠，担任秘书少监的颜师古却压制清贫寒士，而优先任用勋贵权势之人，就连富商大贾之流亦混迹其中，舆论称师古收受贿赂，于是被贬为郴州刺史。赴任前，太宗怜惜师古的才华，责备他“事亲居官，未为清论所许。今之所授，卿自取之”。希望他“宜深自戒励也”。于是仍留任秘书少监。颜师古不论为官还是赋闲，都能遵循家训坚持读书，研习学问，所以能胜任经史的考定和注释。
颜师古仗恃自己的才能，又早受朝廷驱使，屡受任用，到多次因罪获谴后，心里非常沮丧。从此闭门不与外界来往，杜绝宾客，纵情园林亭院，头戴葛布头巾，身穿粗布衣服。但他仍热爱搜求古迹和古玩。
贞观十一年（637年），颜师古奉诏与博士撰写成《五礼》，进封子爵。后又奉太子李承乾之命注《汉书》。《汉书注》是颜师古晚年力作，在审定音读、诠释字义方面用功最多，成绩最大，解释详明，深为学者所重。当时即有“杜征南（杜预）、颜秘书（颜师古）为左丘明、班孟坚忠臣”之称誉。书成后，太子将其奏上朝廷，唐太宗下令将此书编入秘阁，并赐师古物二百段、良马一匹，以示褒奖。
贞观十五年（641年），太宗下诏将祭泰山，主管部门与公卿博士集议其仪式，众说纷纭，颜师古上奏：“臣撰定《封禅仪注书》在贞观十一年（637年）春，于时诸儒参详，以为适中。”于是将此著交付公卿定其可否，多赞同其说，但祭泰山事终未成行。同年，进秘书监，旋即任弘文馆学士。
贞观十九年（645年），颜师古随从太宗征辽东，途中病故，终年六十五岁，谥曰“戴”。
学术
颜师古所注《汉书》、《急就章》大显于时。永徽三年，其子颜扬庭将其遗作整理成《匡谬正俗》8篇奏于朝廷。保留至今者有《汉书注》及《匡谬正俗》。撰成《五经定本》，诏诸儒详议，师古随问辩答，人人叹服。 匡正涉及的典籍有《诗经》、《论语》、《尚书》、《礼记》、《春秋》、《左传》、《史记》、《汉书》、汉赋、六朝史书。是未定遗稿，故体例内容较芜杂。主要著作有《五礼》、《急就章》、均佚。《五经定本》、《匡谬正俗》、《汉书注》。
诗文
《新唐书·艺文志》著录有集60卷，已散佚。《全唐文》辑录其文19篇，《全唐诗》辑诗一首。
书法
颜师古工书，然书迹无传，有人认为颜师古所撰的《等慈寺塔记铭》亦为其所书。
史料记载
《旧唐书·卷七十三·列传第二十三》
《新唐书·卷一百九十八·列传第一百二十三》
